质子泵抑制剂在酸相关性疾病中的应用新技巧
胃酸对消化有重要作用。胃酸由壁细胞分泌，其分泌过程涉及神经元、激素和内分泌途径。壁细胞分泌小管膜上的H＋-K＋-ATP酶(质子泵)参与胃酸的分泌，并由壁细胞负责将浓缩的氢氯酸分泌至胃腔中。酸相关性疾病(acid-related disorders，ARD)是指一类与酸攻击作用密切相关的上消化道疾病，包括GERD、消化性溃疡、消化不良，以及应激相关急性胃黏膜病变等。ARD的治疗离不开抗酸分泌。常用的抗酸分泌药物有H2受体拮抗剂和PPI两大类，但H2受体拮抗剂疗效不甚理想。PPI作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H＋-K＋-ATP酶，使其失活。该类药物抑制胃酸的作用强而持久，同时可以使胃蛋白酶的分泌减少。PPI作用于胃酸分泌的最后一个环节，因此，无论是否存在其他刺激胃酸分泌的因素，PPI均可有效抑制胃酸的分泌。PPI可分为不可逆型PPI和可逆型PPI。PPI的研发及其临床应用在胃肠病学领域中具有里程碑式意义，现就PPI与ARD作一阐述。
一、PPI概述
自1986年第1种PPI奥美拉唑问世以来，已相继上市了兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等第2代、第3代PPI，这些PPI被广泛用于治疗各种ARD。不可逆型PPI与H＋-K＋-ATP酶中的半胱氨酸残基上巯基形成共价二硫键，不可逆地使H＋-K＋-ATP酶失活，从而抑制胃酸分泌。不可逆型PPI只能与处于活化状态的H＋-K＋-ATP酶结合，并主要由肝脏内细胞色素P的同工酶CYP2C19和CYP3A4代谢。常用的不可逆型PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑和艾普拉唑。可逆型PPI又被称为钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)。可逆型PPI不需要激活转化就可与质子泵的K＋区域进行离子化的竞争性结合。可逆型PPI具有吸收快、与进食时间无关、快速持久地抑制胃酸分泌的优点，弥补了不可逆型PPI的不足。目前已上市的可逆型PPI包括沃诺拉赞(vonoprazan)和瑞伐拉赞。
二、GERD
GERD是常见的ARD之一，临床表现多种多样，症状长期反复发作，严重影响患者生命质量，且给患者和社会均带来巨大经济负担。PPI自20世纪90年代以来已经彻底改变了GERD的保守治疗，PPI治疗已成为该病的首选治疗方法。为获得最佳疗效，推荐在餐前30～60 min服用PPI。一般首先予以标准剂量的PPI，每日1次，持续治疗8周。2014年中国GERD专家共识意见指出，PPI是GERD治疗的首选药物，单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，一种PPI无效可尝试换用另一种PPI。在使用双倍剂量PPI时，应分2次分别在早餐前和晚餐前服用。对于合并食管裂孔疝的GERD患者，以及重度食管炎(LA-C和LA-D级)患者，PPI剂量通常需加倍。
非糜烂性胃食管反流病(non erosive reflux disease，NERD)在临床上亦不少见。现有观点提出，NERD患者可分为3种亚型：①食管存在酸过度的"真正的"NERD；②食管对酸或非酸反流物高敏感，其食管酸暴露正常但症状与反流相关；③一部分被诊断为NERD的患者其实是功能性烧心。"真正的"NERD和食管对酸高敏感的NERD患者可从PPI治疗中获益。
此外，PPI试验在临床上常被用于有典型GERD症状但无报警症状的患者。PPI试验安全、简便、无创，较其他诊断方法更节省成本，并得到社会指南的认可。对基层医院来说，可通过这种方法进行快速诊断。缺点是异常酸反流并非GERD的唯一机制，部分患者胃灼热、反流可能与自主神经高敏感性相关，用药期间患者可能出现延迟反应或无反应，影响诊断的准确性。最新的GERD里昂共识指出，与内镜和pH值监测联合检查相比，经验性PPI试验的灵敏度为71%，特异度仅为44%。PPI试验在一定程度上会导致GERD过度诊断和PPI过度使用。
绝大多数的反流性食管炎在予以PPI治疗后可达到治愈，其症状常得到改善。然而，近年研究发现，有些正在接受PPI治疗的患者，仍然存在由于胃内容物反流引起的症状，即使将PPI剂量加倍仍有小部分患者疗效欠佳。此外，对那些没有胃灼热和反流症状的食管外表现的患者仍缺乏有效的治疗手段。沃诺拉赞是第1个被批准用于临床的P-CAB。P-CAB克服了传统PPI疗法的许多弱点(即半衰期短，在酸性环境中易被破坏，需要酸保护，仅抑制活化的质子泵，在达到完全效果之前需要3至5个周期的给药，以及与CYP2C19多态性相关的临床变异性)。目前较为公认的是酸抑制的程度与反流性食管炎的预后密切相关，而P-CAB抑酸分泌效果更强。但P-CAB在GERD治疗中的作用仍有待进一步验证。沃诺拉赞已被日本批准用于治疗胃和十二指肠溃疡，治疗反流性食管炎和预防复发，预防小剂量阿司匹林或NSAID诱导的胃黏膜损伤，以及用于一线和二线H.pylori根除治疗。有研究发现，对于较严重的食管炎(LA-C和LA-D级)患者，沃诺拉赞治疗8周后食管炎的治愈率明显高于兰索拉唑(98.7%比87.5%)。此外，沃诺拉赞的安全性与不可逆型PPI非常相似，目前开展的试验中，没有报告任何主要的不良反应。但其长期应用的情况尚不清楚，尤其是目前发现沃诺拉赞治疗后促胃液素水平更高。
三、消化性溃疡
消化性溃疡也是ARD之一，是全球性多发病。尽管消化性溃疡的发病机制有多种因素参与，但胃酸对胃、十二指肠黏膜的消化和损伤是形成溃疡的主要因素。H.pylori在消化性溃疡发病机制中的作用近年来备受重视，H.pylori是消化性溃疡的主要病因之一，但溃疡最终发生是由于胃酸和(或)胃蛋白酶自身消化的结果。根除H.pylori和抑制胃酸分泌是治疗的主要策略。PPI是目前治疗消化性溃疡最常用的一类药物，通过高效快速抑制胃酸分泌和清除H.pylori达到快速治愈溃疡的目的。尽管根除H.pylori方案较多，但PPI仍是抗H.pylori治疗的主要手段，选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，可提高根除率。我国最新的H.pylori感染处理共识指出，PPI在根除H.pylori治疗中的主要作用是抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，从而增强抗生素的作用，包括降低最小抑菌浓度，增加抗生素化学稳定性和提高胃液内抗生素浓度。NSAID是临床上应用最广泛的一类药物，在控制各种炎症引起的疼痛方面非常有效，但其也是消化性溃疡的主要病因之一。目前国际指南建议对于需要服用NSAID药物的患者，可使用持续的PPI联合治疗，以避免胃溃疡形成和消化道出血的发生。
此外，消化性溃疡是上消化道出血最常见的病因。血小板聚集和血浆凝血功能所诱导的止血作用需在pH值>6.0时才能有效发挥；相反，新形成的凝血块在pH值<4.0的胃液中会被迅速消化。因此，抑制胃酸分泌，提高胃内pH值具有止血作用。急性出血期应予以PPI静脉途径给药。内镜检查前应用PPI虽然并不能降低再出血率、手术率和病死率，但可有效减少干预措施、降低成本、提高安全性，尤其是对高风险征象者。我国2010年非静脉曲张性上消化道出血处理共识意见指出，有活动性出血或血管头并行内镜止血的患者，大剂量PPI(80 mg静脉推注后以8 mg/h持续静脉滴注)能降低再出血率、手术率和病死率，而小剂量PPI(静脉或口服)仅能降低再出血率，无证据提示可降低病死率。
四、其他ARD
应激相关急性胃黏膜病变(acute gastric mucosal lesion, AGML)是指在严重创伤、大型手术、严重疾病、严重心理障碍等应激状态下，胃黏膜发生程度不一的以糜烂、浅表溃疡和出血为标志的病理变化。AGML的发生有多种因素参与，但其中胃酸存在是AGML发生的直接原因和必要条件。抑酸剂为治疗AGML患者的基础，可迅速控制并减少胃酸的分泌，明显降低胃酸对胃黏膜的进一步损害作用，还可通过提高胃内pH值保护局部损伤黏膜。对危重症患者推荐经验性使用PPI针剂。此外，对于老年和联合用药较多的患者，建议选择药物相互作用风险小的PPI。
左林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)是一种由胰腺或十二指肠的促胃液素瘤引起的、以明显的高促胃液素血症、高酸分泌和消化性溃疡为特征的综合征。PPI是治疗该综合征的首选药物，但与其他ARD相比，需要相对高的剂量(标准剂量的3～4倍)。研究发现，在成功切除促胃液素瘤的患者中，至少一半患者仍保持高分泌状态。术后控制胃酸分泌量有助于避免溃疡复发和并发症，所以很多患者术后还需要继续应用PPI。
五、PPI使用的相关问题
近年来，无论在西方国家还是东方国家，PPI的使用量均呈持续上升趋势。PPI使用不合理和长期应用风险等问题亦越来越受到重视。研究发现，错误处方PPI的最常见原因是用于预防低风险患者的应激性溃疡和预防性使用于仅服用类固醇或无任何危险因素的抗凝血药的患者。其他原因还包括功能性消化不良的过度治疗、误诊为ARD、65岁以下使用NSAID和选择性环氧合酶2抑制剂而又无危险因素的患者、住院期间不合理应用等。PPI虽然安全性比较高，但仍存在出现一些不良反应的风险，如低镁、骨质疏松。此外，长期使用PPI可能导致腺息肉、类癌肿瘤的发展，增加社区获得性肺炎、铁和维生素B12缺乏、艰难梭菌相关性腹泻、痴呆和慢性肾病的风险。
综上所述，PPI在ARD的治疗中具有举足轻重的作用。但在临床应用过程中，应严格把控适应证，综合考虑患者的病情、基础疾病、合并症、危险因素后制定个体化治疗策略。特别是那些需要大剂量、长疗程使用PPI的患者和老年患者，更容易出现不良反应，尤需临床医师加以重视。在使用过程中，还应注意药物之间的相互作用，进行定期评估，使患者获得最大的受益。
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